西南大學(xué)鄒懿教授課題組揭示真菌窗烷型殺蟲活性倍半萜酶學(xué)合成新機制

　　3月25日，西南大學(xué)藥學(xué)院鄒懿教授課題組在化學(xué)領(lǐng)域國際頂級期刊《Angewandte Chemie International Edition》（《德國應(yīng)用化學(xué)》，IF: 12.102）在線發(fā)表了題為“Unprecedented [5.5.5.6]Dioxafenestrane Ring Construction in Fungal Insecticidal Sesquiterpene Biosynthesis”（真菌殺蟲活性倍半萜中獨特[5.5.5.6]-氧化型窗烷環(huán)的酶學(xué)合成）的原創(chuàng)性研究論文，揭示了真菌殺蟲倍半萜天然產(chǎn)物中獨特的[5.5.5.6]-氧化型窗烷環(huán)的酶學(xué)合成新機制。

 

　　從微生物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)具有顯著抗蟲活性且高效低毒的天然藥物，不但可以解決化學(xué)農(nóng)藥的環(huán)境污染問題，而且是創(chuàng)制和開發(fā)新型綠色生物農(nóng)藥服務(wù)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的重要策略和有效途徑。草地貪夜蛾（fall armyworm, Spodoptera frugiperda）遍布全球，是引起如水稻、小麥、玉米和棉花等多種重要農(nóng)作物嚴(yán)重病害的最主要害蟲之一，對全球的糧食生產(chǎn)安全造成嚴(yán)重影響。前期的生物活性研究表明，真菌來源的全新骨架類型的penifulvin類倍半萜對草地貪夜蛾的幼蟲具有專一性的殺傷（penifulvin A 160 ppm的劑量即可引起74%的死亡率），因此，該類化合物被天然產(chǎn)物的權(quán)威綜述性雜志Nat Prod Rep評價為最具開發(fā)價值的創(chuàng)新型生物農(nóng)藥之一。目前，該類化合物的化學(xué)全合成已有報道，但是其生物合成途徑，特別是獨特的[5.5.5.6]-氧化型窗烷環(huán)的酶學(xué)構(gòu)建過程一直未知。

 

　　通過比較基因組學(xué)分析，體內(nèi)基因敲除結(jié)合化合物喂養(yǎng)和體外酶活生化驗證等實驗，鄒懿教授課題組克隆了penifulvin A的完整生物合成基因簇，鑒定了一個全新的倍半萜環(huán)化酶（PeniA）、一個多功能的細(xì)胞色素P450氧化酶（PeniB）和一個具有嚴(yán)格位置選擇性的黃素腺嘌呤二核苷酸依賴的單氧化酶（PeniC）參與了[5.5.5.6]-氧化型窗烷環(huán)的形成。其中，PeniA催化線性的法呢基化焦磷酸前體環(huán)化為獨特的角三環(huán)型倍半萜骨架silphinene，PeniB在此骨架上罕見地連續(xù)催化了多步氧化反應(yīng)。通過啟動子優(yōu)化策略，鄒懿教授課題組在模式菌株構(gòu)巢曲霉中完整重構(gòu)了penifulvin A的合成途徑并實現(xiàn)了高效的異源生產(chǎn)。這為后續(xù)通過生物酶工程與合成生物學(xué)方法，改造、修飾和創(chuàng)制活性更高的penifulvin類衍生物奠定了良好的基礎(chǔ)。

 

　　西南大學(xué)為該論文成果的第一完成單位，博士生曾海春為本文第一作者，鄒懿教授為通訊作者，胡昌華教授為共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學(xué)基金委面上項目、國家重點研究開發(fā)計劃、中央高校基本業(yè)務(wù)費重點項目、西南大學(xué)生物學(xué)“雙一流”建設(shè)項目以及“聚賢工程”人才啟動項目等基金資助。鄒懿教授還受到國家海外高層次人才青年項目以及重慶市留學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計劃重點項目支持。